揭开自身炎症性疾病的神秘面纱

自身炎症性疾病临床特点：周期性发作性系统性炎症（如发热）；多器官累及（皮肤、关节、肠道等）。实验室特点：无自身抗体；无抗原特异性T细胞；中性粒细胞浸润为主。发病机制以先天免疫异常为主，细胞因子调节障碍，如IL-1。

自身炎症性疾病包括：家族性地中海热（FamilialMediterraneanfever，FMF）；甲羟戊酸激酶缺乏（Mevalonate-kinasedeficiency，MKD）；肿瘤坏死因子受体相关周期性发热（TumorNecrosisFactorReceptor-AssociatedPeriodicSyndrome，TRAPS）；cryopyrin蛋白相关周期性综合征（Cryopyrin-AssociatedPeriodicSyndromesCAPS）；Blau综合征(Blausyndrome)；化脓性关节炎脓疱痤疮综合征（pyogenicsterilearthritispyodermagangrenosumandacnesyndrome,PAPA）；IL-1受体拮抗剂缺乏（IL-1receptorantagnoistdeficiency,DIRA）；周期性发热口疮咽炎淋巴结炎综合征(periodicfeveraphthosispharyngitisadenitis,PFAPA)。

一、FMF

FMF临床特点：1.发热：复发性≥3/年；≥38度；持续12-72小时；间歇期完全无症状；可以自发缓解。2.腹膜炎：发生率96%；80%为首发表现；类似于急腹症；30%误行阑尾切除术。3.胸膜炎：25-80%:(亚美尼亚人犹太人)；胸痛剧烈；类似于肺栓塞；胸腔积液;4.心包炎：相对少见。5.关节炎：可以表现为急性单关节炎，特点为急性发作；持续时间短:3-7天；24-48小时达峰；大量关节积液；完全缓解。或者慢性破坏性关节炎，通常侵犯膝关节和髋关节，骶髂关节炎-HLAB27阴性。6.皮疹：高度特征性皮疹；丹毒样；位于下肢或足；2-3天后自发缓解。60%FMF患者并发淀粉样变性。FMF病因为MEFV基因（pyrin为其编码蛋白）变异，MEditerreanFeVer（MEFV）基因蛋白产物为pyrin，至少已经发现大于种变异（截止年底）。

FMF-ArthritisRheumatism诊断标准()：2条主要标准；1条主要标准加2次要标准；1次要标准加5条以上支持标准；1.次要标准加支持标准前5条中的4条以上。主要标准：1.腹膜炎(弥漫性)；2.胸膜炎(单侧)、心包炎；3.单关节炎(髋、膝、踝)；4.发热。次要标准:1不完全发作，累及一个或多个以下其他部位：腹部;胸部;关节;劳力性腿痛;对秋水仙碱治疗反应良好。不完全发作指：(1)直肠温度38°C;(2)持续时间(6hor72h);(3)存在胸痛但缺乏胸膜炎征象；(4)腹痛局限于某些象限；(5)关节累及部位非膝、髋、踝。支持标准：1.FMF家族史；2.易患FMF种族；3.发病年龄20岁；4-7.发作特点：4.严重（需要卧床）；5.自发缓解；6.间歇期无症状；7.一过性炎性反应，存在一项或以上实验室异常，包括白细胞计数、血沉、SAA和/或纤维蛋白原；8.发作性蛋白尿/血尿；9.剖腹探查手术或阑尾切除术后无阳性发现；10.父母为近亲结婚。

FMF诊断-TelHashomer标准：肯定诊断：2条主要标准或1条主要标准加2条次要标准；很可能诊断：1条主要标准加1次要标准。主要标准：复发性发热伴有浆膜炎；SAA淀粉样变性；秋水仙碱治疗反应良好。次要标准：复发性发热不伴有浆膜炎；丹毒样红斑；一级亲属中患有FMF。FMF的循证医学治疗推荐：发作频率大于3月一次和/或不管发作频率为何其炎症炎症标志物持续升高，需要调整秋水仙碱剂量；无伴随疾病的成人秋水仙碱剂量不应该超过3mg/日；儿童不超过2mg/日；依从性好的患者如果每年发作超过6次，应该定义为秋水仙碱抵抗；秋水仙碱抵抗的FMF患者第一选择是IL-1拮抗剂；先证者的兄弟姐妹并不推荐常规检测家族性地中海热基因MEFV。

二、肿瘤坏死因子受体相关周期性发热综合征（TNFreceptorassociatedperiodicsyndrome，TRAPS）

TRAPS发病特点：发热%；肌痛80%；腹痛88%；胸膜炎性胸痛40%；关节痛52%；头痛68%；结膜炎或眼水肿44%；皮肤表现88%。TRAPS发热特点：复发性发热，典型者平均持续1-3周，复发间歇期不定；发作时伴有离心性肌肉痉挛或者肌痛；发热可伴有皮肤、关节、腹部和眼部表现；发病可无明显诱因或轻微诱因促发，如局部损伤、轻度感染、应激、运动或激素水平变化。

三、Cryopyrin相关性周期性综合征（cryopyrinassociatedperiodicsyndrome，CAPS）包括Muckle-Wells综合征（MWS）；家族性寒冷性荨麻疹(Familialcoldurticaria，FCU)/家族性寒冷性自身炎症性疾病综合征（Familialcoldautoinflammatorysyndrome，FCAS)；慢性婴儿神经性皮肤关节综合征（Chronicinfantileneurologicalcutaneousarticularsyndrome，CINCA)/新生儿发病多系统炎性疾病（Neonatalonsetmultisysteminflammatorydisease，NOMID)。CAPS临床特点：常染色体显性遗传；MWS,FCAS,CINCA/NOMID不是不同的疾病；FCAS最轻微;NOMID/CINCA最严重；常常婴儿期起病；–临床特点:非瘙痒性荨麻疹样皮疹，FCAS寒冷诱发的皮疹，MWS可以有神经性耳聋，无CNS损害，NOMID中枢神经系统表现:神经性耳聋；视神经水肿；慢性无菌性脑膜炎。Riloncept和canakinumab、阿那白滞素可以有效治疗CAPS。

四、甲羟戊酸激酶缺乏（Mevalonatekinase，MKD）又称为高IgD周期性发热综合征（HyperimmunoglobulinemiaDandperiodicfeversyndrome，HIDS）。临床表现：发热%；淋巴结肿大94%；皮损82%；腹泻82%；关节痛80%；寒战76%；腹痛72%；关节炎64%；呕吐56%；脾大48%。HIDS特征是复发性发热，每次持续3-7天左右，每4-6周复发一次，从婴儿期起病；发热期间伴有淋巴结肿大、关节痛、腹痛、腹泻、口腔溃疡、皮疹；两次发作之间完全无症状；发作期时急性时相蛋白尤其是升高；发热发作期时多数血清免疫球蛋白IgD升高，确诊需要检测甲羟戊酸激酶活性或者基因检测。

自身炎症性疾病还包括一些化脓性疾病：1.化脓性关节炎脓皮病痤疮综合征（pyogenicarthritis,pyodermaandacnesyndrome，PAPA）；2.慢性复发性多灶性骨髓炎（Chronicrecurrentmultifocalosteomyelitis，CRMO)；3.Majeed综合征:早发CRMO；先天性红细胞生成异常性贫血；或Sweet综合征。Blau综合征特点：关节炎是最常见的表现，多在10岁之前起病；多为对称性多关节炎；累及中小关节；关节炎可以慢性化，甚至畸形。

Blau综合征的皮疹多种多样，眼部受累特点：复发性前色素膜炎或全葡萄膜炎，最常见表现为眼痛、畏光和视物模糊；肉芽肿性色素膜炎，常为双侧受累，可以发展为白内障和带状角膜变性，常常需要手术干预；炎症可以侵犯眼部绝大多数结构，包括结膜、泪腺、视网膜和视神经等。还可有玻璃体炎、肉芽肿性视乳头炎、双侧弥漫性脉络膜视网膜病变，周围伴有视网膜出血和视网膜下纤维化；眼底改变有时类似于结节病样色素膜炎。Blau综合征的诊断：三联征：多关节炎+色素膜炎+肉芽肿性皮炎；活检病理非干酪样类上皮肉芽肿；NOD2基因变异；常染色体显性遗传。

总之，自身炎症性疾病由基因变异引起；种族地域差异大；间断性发热为显著特点；临床表现累及多系统；各种疾病之间有一定重叠；长期炎症并发淀粉样变性；FMF首选秋水仙碱；其他多数可以采用IL-1抑制剂。

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