炎症性肠病科普13

（3）溃疡性结肠炎药物治疗

首选是控制肠道炎症的治疗。抑制肠道免疫系统对细菌的过度攻击，基本的强有力的药物如糖皮质激素，环孢霉素或英夫利昔单抗等。症状改善后使用副作用较小的药物，同时将前期使用的药物缓慢撤退，使溃疡性结肠炎控制在缓解状态。

所以治疗溃疡性结肠炎的药物分为两类：

诱导缓解类药物

维持缓解类药物

这些都需要在专业医生的指导下使用，治疗疾病同时，不能忘了避免药物的毒副作用。

1）常用于诱导缓解的激素类药物

糖皮质激素包括泼尼松龙，氢化可的松，甲基泼尼松龙。氢化可的松是肾上腺分泌的激素，用于维持体内水份和钾，钠电解质的平衡，是机体必不可少的物质。许多人工合成的化学物质与氢化可的松具有相同的化学结构和生理功能，可以作为药物使用，它们统称为皮质类固醇类药物。

使用皮质类固醇是治疗溃疡性结肠炎的一大进步，在使用这药以前重症结肠炎的死亡率很高，使用激素后死亡率直线下降。使得溃疡性结肠炎病人的预期寿命与正常人几乎一样。然而，皮质类固醇的使用会出现许多严重的并发症。

皮质类固醇会极大地影响机体的新陈代谢。作用于肾脏会导致钠潴留，同时大量钾的丢失；增加蛋白质分解并转化为糖类而升高血糖；同时具有性激素相类似的作用，使病人毛发大量增生。肾脏减少钠的排出会导致体内水份的潴留，出现下肢浮肿，血压升高，眼压增高引起青光眼。钾的丢失导致肌肉减弱。蛋白质转化为糖后会导致病人糖尿病，糖份又在身体转化为脂肪沉积，出现“水牛背”“满月脸”等特异性的表现。蛋白的分解导致机体组织的衰弱，并引起骨质疏松。皮肤中蛋白质丢失变薄，血管易于破裂，外伤后皮肤容易出现瘀斑。

皮质类固醇的使用还会影响中枢神经系统的功能。部分病人会过度活跃，无法放松安静，无法入睡等。有些病人会出现严重的精神病变，如出现偏执和抑郁。所以激素的使用是越少越好。

为了尽量减少皮质类固醇的副作用而又起到治疗效果，目前一般局部用药，就作用于炎症部位。经常是通过肛门用药，沿着直肠流入结肠覆盖在炎症病变表面。皮质类固醇栓剂可以塞入肛门用于治疗直肠炎。使用泡沫灌肠可以用于治疗左半结肠炎。对于重症溃疡性结肠炎，需要经口或静脉的方式系统性给药。这样药物会到达全身，不可避免的出现副作用。但这样给药对于重症可以达到救命的作用。

目前皮质类固醇激素的主要制剂如下：

①栓剂：做成子弹头样式，可以通过肛门直接塞入直肠。通过体温将药物溶化，再通过粘膜逐渐吸收，药物作用不会向上延申，所以最适合用于直肠炎的治疗。但在用药后半小时灌肠，也能用于治疗左半结肠炎。如果灌肠后保留时间长一些，能起到更好的治疗效果。

②泡沫灌肠：

将泡沫装进小的加压容器内，前面接个管子，管子经肛门插入直肠，通过加压把含有皮质类固醇的泡沫挤入肠道。泡沫要比液体更能保留在肠道内，但泡沫灌注很难达到高位，所以只能用于乙状结肠和直肠的炎症治疗。

③液体灌肠：

如果溃疡性结肠炎延伸到左半结肠，就需要使用含有皮质类固醇的液体灌肠。药液放在带有导管的灌肠袋中，导管经肛门插入直肠，缓慢挤压灌肠袋，把药液灌入直肠。灌肠时会有液体返流出，但可以避免。一般选择晚上灌肠，这样能把药液在体内留置尽量长的时间，也可以到第二天早晨。病人可以选择髋部垫枕头的俯卧位，这样屁股抬高，液体就能通过重力作用流向结肠脾曲。也有在灌肠前30分钟使用肛栓药物的处理方法，增加药效。一般通过肛栓或灌肠2-4周治疗远端结肠的溃疡性结肠炎，如果改善症状不明显，就需要换药治疗。

有些病人觉得很难保留灌肠液，尤其是放屁多时。所以在药物完全起效前，就进厕所把灌肠液排掉了，这是不可取的，影响药物发挥作用。

④口服与静脉使用皮质类固醇

应用最广泛的口服皮质类固醇是泼尼松龙，也有用氢化可的松或者甲基泼尼松龙来替代。一般先从高剂量开始，每天60mg，早餐后服用。药物起效后，再缓慢减量到全部停药。但皮质类固醇并不能有效延长缓解期。

静脉使用皮质类固醇是起效最快，主要用于住院的重症溃疡性结肠炎病人。使用过程中病人一旦症状有所控制，就要转为口服，具体需要在专业医生的指导下使用。

2）其他诱导缓解的药物

①环胞霉素

环胞霉素最早用于器官移植，现在也用于治疗对皮质类固醇没有反应的重症溃疡性结肠炎。医院治疗的全结肠炎。环胞霉素具有肾毒性，所以一旦静注就要密切检测血药浓度和肾功能。此药也可能导致高血压。如果静脉用药出现疗效后，就要改成口服环胞霉素，再在接下来的几周缓慢减量。因为免疫抑制，患者发生机会感染的风险会增高。

②英夫利昔单抗

英夫利昔单抗是用于治疗克罗恩病，现在可以用于治疗重症溃疡性结肠炎的备选药物，避免静脉使用环胞霉素。英夫利昔单抗的使用方法和副作用已在治疗克罗恩病中讲述。

③维多珠单抗

人源化单克隆抗体作用于整合素Integrin-α4β7与MAdCAM-1作用。具有高度肠道选择性，选择作用于肠道，对溃疡型结肠炎有诱导和维持缓解的作用。具有相对较好的安全性一般用法是0、2、6周mg静注，以后每8周一次。可以不联合使用其它的免疫抑制剂。

④氨基水杨酸

这类药物最常用于维持溃疡性结肠炎缓解期的治疗，但有时也用于治疗轻中度活动期溃疡性结肠炎，尤其是远端的溃疡性结肠炎会非常有效。

⑤其他药物

有些溃疡性结肠炎专业治疗中心，也会使用他克莫司，沙利度胺用于免疫抑制，它们也存在不同的优点和副作用，病人可以与专业的治疗医生进行探讨使用。目前，有些专业的治疗中心有提供乙酰砷胺，但很少用。乙酰砷胺是砷的衍生物，对控制顽固性直肠炎有效，并且在治疗用药范围内很安全。它仅用于皮质类固醇激素和5-ASA治疗失败的顽固性远端结肠炎。副作用很少，但有报道长期使用超过4年可能会出现中毒。

⑥其它治疗

选择性白细胞吸附疗法：适用于重度溃疡性结肠炎患者，没有使用过激素和免疫抑制药物。对于不耐受激素和免疫抑制药物的患者优先考虑使用。对于年轻患者的作用会更敏感些。而相较于药物更安全些，但费用较昂贵。

粪菌移植术：原理是将健康个体的肠道微生物菌群移植到患病受者体内，以重建正常的肠道微生物组成。结肠镜灌肠为目前粪菌移植治疗溃疡性结肠炎试验研究中最常用的给药途。但总有效率在溃疡性结肠炎中并不确切，有报道说有一半患者会有效，有待于进一步的研究。目前，发现严重不良反应中最常见症状为高热，其中可探明的原因包括二重感染、原有病情恶化和发生吸入性肺炎。

3）维持缓解的药物

①氨基水杨酸盐类药物

氨基水杨酸盐类是最常用于维持溃疡性结肠炎缓解的药物。它们包括柳氮磺胺吡啶，美沙拉嗪片，颇得斯安，莎尔福，奥沙拉嗪和巴柳氮等，它们常用于维持溃疡性结肠炎缓解期的治疗。其抗炎作用机制比较复杂，而且没有完全明确。与阿司匹林有相同的成分，所以如果有阿司匹林过敏史就不能服用。

磺胺水杨酸也就是柳氮磺胺吡啶，最先从氨基水杨酸盐类药物中发现，于年发明用于治疗风湿性关节炎。后来用于治疗溃疡性结肠炎并发的关节炎，发现此药能有效改善肠道的病变，从此就开始广泛应用于炎症性肠病的治疗。但有25%的病人服用此药后出现副作用，主要表现为恶心呕吐，后来改用不在胃内释放的肠溶胶囊后，副作用明显改善。但还会出现抑制骨髓，皮疹和肝肾功能损害，包括会导致缺乏葡萄糖6磷酸脱氢酶（G6PD）的病人出现红细胞破裂等。

后来经过研究发现，柳氮磺胺吡啶在肠道内分解成两种化合物，包括磺胺吡啶和5-氨基水杨酸（5-ASA）。绝大部分副作用是磺胺吡啶导致，并大部分从尿中排出，使尿色发黄。而5-氨基水杨酸具有治疗作用。但5-ASA在上消化道分解，所以要找到可靠的方法在5-ASA被破坏以前运送到治疗部位。目前，人们想出许多方法把活性药物送到结肠，如与松脂混合，有利于有效药物在结肠释放。而有些药物能使结肠的酸碱度偏酸，就会影响到5-ASA在结肠的释放，比如乳果糖的作用。尽管现在的5-ASA治疗药物中不再包括磺胺吡啶，还是会出现一些副作用。包括除肠子以外的不明原因的出血，瘀斑，喉咙痛，发热等。有时5-ASA会导致腹泻，特别是使用奥沙拉嗪后，因为它包含双份的5-ASA，所以会更加有效，但需要缓慢加药。也需要定期检查5-ASA是否对肾脏产生损伤。

美沙拉嗪也有肛门栓剂和灌肠使用，如果能口服维持缓解状态，尽量口服使用，毕竟口服药物要比灌肠方便很多。

一般建议病人长期维持用药3年。有病人在病情好转后就停药，这会导致很快复发。

②免疫抑制药物

最常用的两种免疫抑制药物是硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤。它们具有相似性，硫唑嘌呤可以在体内转换成6-巯基嘌呤，并且能有效地治疗溃疡性结肠炎。但它们起效比较慢，有的需要几周，有的要三个月才见效。所以在它们起效以前要使用皮质类固醇，然后慢慢减少激素的使用量进行撤退。如果有必要再用免疫抑制剂的同时加用5-ASA。

不同病人对硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤代谢能力不同，会导致治疗效果的不同，这与病人体内的代谢酶有关。有的医生觉得没有必要检测这个酶，因为开始就是小剂量用药，如果治疗4周后无效，就使用全量治疗，硫唑嘌呤2-2.5mg/kg体重，或6-巯基嘌呤2.5mg/kg体重。

约有20%病人使用这两种药后会出现副作用，但6-巯基嘌呤的副作用要比硫唑嘌呤少一些。最先服药的二月内，每两周要查血常规和肝功能，然后每三个月要查一下是否出现骨髓抑制和肝脏损伤。还有病人会出现胰腺的损伤。也有部分病人没有特殊器官损伤，但就是感觉不适和疲乏。出现这些副作用时就只能停药。如果病情变化需要调整剂量，就得重新经常查血常规和肝功能。虽然这两个药治疗溃疡性结肠炎的效果不错，但副作用一定不可忽视。

如果没有明显的副作用，这类药在维持病人缓解期的效果相当好，并且可以不使用激素。医院医生建议使用4年可以停药，但也有医生认为最好不停药，因为停药后会发生复发，所以这要由不同的随访医生决定。

③其他维持缓解的药物

因为硫唑嘌呤和6-巯嘌呤的副作用而无法治疗，病人就选用其他药物来维持缓解。

甲氨蝶呤

服用后要加用叶酸预防副作用。在克罗恩病的治疗中也有介绍。

霉酚酸酯

这种免疫抑制剂是用于器官移植的抗排异作用，因为存在副作用，所以要定期检测，血常规，肝肾功能和血药浓度等。

4）其他不确定型结肠炎的治疗

许多专业医生治疗不确定型结肠炎的方案和溃疡性结肠炎相似。有可能这种结肠炎是克罗恩病导致的炎症，但这类病人使用饮食治疗效果不佳，有些病例最初饮食治疗后症状会有所改善，但很快复发，再改用要素饮食也没有好的效果，这样的话更倾向于溃疡性结肠炎，按照溃疡性结肠炎效果会比较好。

溃疡性结肠炎药物治疗的总结

前面详细介绍了治疗溃疡性结肠炎的药物，对患者来说内容过多，一时会很难搞清楚。所以下面就简单的总结一下，医院内治疗的一般框架，具体还是以治疗医生的决定为准。

溃疡性结肠炎就集中在直肠或左半结肠，可以使用美沙拉嗪灌肠或肛栓治疗，其效果可能比用激素还要好，如果同时给予口服美沙拉嗪效果可能会更好些。对于广泛的结肠炎一开始就要大剂量口服使用柳氮磺胺吡啶或美沙拉嗪，对于难治性溃疡性结肠炎病人就需要使用皮质类固醇激素治疗。如果病人对激素无治疗反应，就要加用硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤，同时缓慢减少激素用量。

对于重症的难治性溃疡性结肠炎需要住院，尤其是发热，心率快，低蛋白的病人，他们住院后需要静脉注射激素，现在也有使用英夫利昔单抗等生物制剂，使用3-5天无效果，有的医生会考虑使用环胞霉素，但大部分会建议手术切除全部大肠，这将是一个明智的决定，因为坏肠子已经无法修复，对病人只会带来身体和经济上的负担，进一步会有更多的并发症，包括癌变。

治疗有效后一般使用硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤维持缓解治疗，目前，对于长期使用生物治理单抗的疗效并不明确。

（感谢上海十院消化内科王晓蕾主任提供的用药资料）