多器官功能障碍综合征病因与病理生理

临床上，易于引起MODS发生的危险因素，如表98-1所示。

在MODS发生、发展过程中，各器官病理生理的表现虽各有特点，但应视为是全身性炎性反应在不同器官的反映。各器官间有密切的牵连和相互影响，而不是孤立的。

一、肺功能障碍

急性肺功能障碍常是MODS早期的表现。肺脏不仅是与大气环境直接相通的器官，也是唯一接受全部心排血量的器官，是循环内细菌、微粒和异物的滤器。所以肺脏难免成为第一个受累的器官。急性肺组织损伤（ALI）主要表现在如下几个方面：（1）肺泡毛细血管膜通透性增高：肺组织释放趋化因子和来自血循环中的炎症介质而导致中性粒细胞在肺组织中浸润和跨内皮移行是肺损伤的病理基础。如感染时细菌内毒素脂多糖（LPS）与血内特异性蛋白结合，形成的脂多糖结合蛋白（LBP）。它不仅增进粘附分子CD18的表达，促使中性粒细胞与内皮细胞间的粘附，且还诱发肺泡巨噬细胞产生细胞因子如肿瘤坏死因子（TNF-α）。同时，LPS/LBP复合物与CD14相互作用而激发一系列细胞内生化改变而导致肺损伤。被内毒素激活的补体也可刺激中性粒细胞和单核细胞在肺组织中集聚，加重了肺组织的炎性损伤。（2）肺组织缺血和活化的炎性介质引起肺泡Ⅱ型细胞代谢障碍：直接引起肺泡表面活性物质的成分改变和产生的不足，如表面活性物质相关的磷脂和蛋白含量的降低，引起肺泡表面张力增加，降低肺间质及血管周围组织压力，促使液体向间质和肺泡内转移，从而加重肺水肿。血浆蛋白的渗出也将降低肺表面活性物质的活性，提高肺泡表面张力，引起肺泡萎陷或肺不张。（3）内皮细胞损伤将影响肺血管的调节功能：如引起缺氧性肺血管收缩机能障碍，是造成ARDS顽固性低氧血症的重要原因。肺损伤病人内源性NO合成明显减少，引起肺血管阻力升高，可导致右心功能障碍。右心功能障碍不仅影响全身血流回心，同时也引起胃肠道淤血和粘膜通透性增加，促使细菌和内毒素移位，这也可能是医源性肺炎的重要原因。临床上已证实，吸入NO可减轻肺血管阻力，改善右心功能，对治疗重症肺损伤是有益的。事实上，内皮细胞损伤并不局限于肺血管，而是全身内皮细胞损伤在肺部表现突出而已。（4）肺微血管循环障碍和血栓栓塞，引起通气-血流比率失调，提高了混合静脉血的掺杂。（5）当前对ARDS是否MODS的早期表现，还是独立的病症尚有不同意见。但ARDS未必要发展为MODS而治愈，和ARDS最终多死于MODS，是为临床所共识的。

二、肾功能障碍

在临床上常称为急性肾功能衰竭（acuterenalfailure,ARF）是指在短时（数日或数周）内肾小球滤过率（GFR）迅速下降，且伴有血内尿素和肌酐的蓄积。慢性肾衰是指GFR的下降较缓约数月乃数年。在危重病人中约有20%以上发生ARF，其中肾前性ARF约占35%，急性肾小管坏死（acutetubularnecrosis,ATN）约占50%，肾后性ARF仅占15%左右。

MODS时肾功能障碍的主要原因是由于肾的血流灌注不足，以及毒素与活化的炎性细胞和介质所直接引起的组织损伤。如在休克或低血容量时，儿茶酚胺分泌增加，肾素-血管紧张素系统活化和血管扩张性前列腺素合成减少，以及内皮素（endothelin）释放增多等因素，均可引起肾血管收缩；随之肾血流量下降和肾小球滤过率的减少。此时，肾脏必然要启动其代偿机制—增加Na+和水的再吸收，势必也要提高肾的氧耗量。若不及时地纠正和治疗，则肾功能障碍难以幸免，如图98-2。

应该着重指出，导致危重病人发生ARF的最常见病因是脓毒症，尤其伴有低血压则发生ARF的几率可达50%以上。发生ATN的主要原因是肾的低灌注和近端肾小球细胞缺血性坏死，如图98-3所示。可见造成肾血低灌注是由于动脉的舒张和肾内血管收缩同时发生作用的结果。另一机制为中性粒细胞和补体诱发内皮细胞损伤和血管内栓塞。由于受损的内皮细胞衍生并局部释放内皮素、血栓烷A2和白三烯等血管收缩剂而引起肾内血管收缩。在肾血低灌注情况下，使脓毒症病人对肾毒性的药物、放射造影剂和肌红蛋白溶解更为敏感，也是ICU病人发生ATN不可忽视的因素。

三、胃肠道功能障碍

在MODS发病机制内，胃肠道是不能忽视的潜在因素：（1）已从实验中证实，肠内细菌可经肠壁而外逸，引起全身性或腹腔的感染。（2）肠粘膜屏障功能损害，对感染的发生具有重要的意义。肠粘膜屏障功能一旦丧失，即可能发生菌血症或脓毒血症。

肠道屏障功能障碍和细菌移位的主要原因：（1）肠粘膜正常的上皮间紧密连接，并分泌特殊的IgA抗体，介导于细胞的正常免疫反应，从可增强杀灭外来的细菌。但在低血容量或休克下，肠粘膜上皮缺血、脱落，增加辣根过氧物酶的通透性。同时，介导细胞的抗体也下降。长时间禁食，废用的肠道也促使其屏障功能的丧失；（2）致病菌在胃内繁殖，与医疗上失当有关。为预防应激性溃疡的发生，常用药物中和胃酸，使小肠蠕动减慢或麻痹；肠液和胆液反流，均有利于致病菌在胃内生存繁殖，并向肠管扩散；（3）不合理应用广谱抗生素，使肠内生态环境失衡，肠内原菌群受到抑制，而富有耐药性的外源性致病菌在肠内繁殖，并经肠壁向腹腔移位，通过肠系膜淋巴结、门静脉系统。又如休克后病人延迟胃肠道进食，使粘膜受损也便于细菌和内毒素移位进入门静脉，将刺激肝枯否细胞（Kupffercells）释放炎症介质，增强应激反应和降低免疫反应，而引起终末器官的损伤。（4）单核-巨噬细胞系统的抑制，引起调理素和纤连蛋白的缺失，或伴有低蛋白血症或毛细血管渗漏综合征，增强了肠壁水肿和蠕动失常；（5）肠内高渗状态和肠外营养不仅可破坏正常肠内菌群生态环境，且使肠粘膜萎缩和肠内防御机制和削弱。胃肠道功能障碍，在临床主要表现为不能耐受饮食、腹胀、肠麻痹和消化道出血。

四、肝功能障碍

在MODS的发展过程，是易于受到损害的。因它不仅在代谢方面占有重要的地位，而且也是重要的免疫器官，如肝内占有全身70%～80%网状内皮系统细胞。肝脏一旦因细胞毒素，低血液灌注或组织分解物等而受到损害时，势必会牵连到其它器官的功能。临床上的“肝肺综合征”，“肝肾综合征”，就足以反映肝功能障碍将会引起的严重后果。代谢方面：在MODS早期，促进糖原异生和急性相蛋白合成；蛋白质分解代谢和氨基酸增加，助长了高代谢状态。随着病情的发展，使肝细胞的分泌，合成和生物转化功能进一步恶化，将导致血内葡萄糖、甘油三酯、氨基酸、胆红素、尿素和乳酸水平的增高。血转氨酶水平的升高，可反映出肝实质的损害，但未必与组织学损害呈正相关。血内胆红素的增高，可因抑制肝胆管分泌、低氧血症、药物引起胆汁淤积、输血等原因所引起，且可出现于不同病因的危重病人，是非特异性的。网状内皮系统方面（RES）：肝枯否氏细胞在摄取和消除内毒素毒性，对限制内毒素血症起重要作用：（1）受损的枯否氏细胞，对内毒素、细菌和毒性产物的摄取和清除的功能障碍，导致这些有害物质的“溢出”；（2）被内毒素激活的肝巨噬细胞，可释放出大量的炎性介质；（3）影响肝细胞对炎性介质的清除，尤其是先前有肝病或肝细胞损害；（4）降低了肝细胞急性相蛋白的合成和改变其中间代谢，包括C-反应蛋白、纤维蛋白原和抗胰蛋白酶等。

肝细胞的损害，将导致凝血因子的缺乏，以及进行性血小板减少症，而出现出血的倾向。

随着肝功能障碍或衰竭可出现肝性脑病，在临床上可表现为轻度烦躁、昏睡、以及兴奋，乃至晚期对刺激无反应的昏迷状态。虽然对脑病发生的原因还不十分清楚。但目前认为，这种神经抑制是因血内苯二氮卓样物质作用于与其受体相邻的γ-氨基丁酸（GABA）受体，而涉及GABA通路所致。另一方面，几近80%严重肝功能衰竭病人存在有脑水肿，也是引起死亡的主要原因之一。可能因细胞毒性和血管源性发生血管内皮细胞的损害，引起了血脑屏障的改变。

五、心功能障碍

MODS时心功能障碍的原因，还不十分清楚。如果先前有心血管疾病的，势必会增加心功能障碍的倾向。脓毒性休克可发生心室功能的异常，表现为舒张末和收缩末的容量增加，以及心室射血分数和每搏作功的下降。在一些MODS的病人也有相似的表现。导致心室功能障碍的因素，包括冠状血流减少，内毒素对心肌的毒性，或循环内存在心肌抑制因子（MDF）等。存活的病人，约经5~10日后心功能可恢复正常；就血液动力学而言，生存者多能在24小时内出现心指数升高的或心动过速恢复正常，若持续高动力状态者，多预后不良。

近年提出一种测定MODS病人心血管功能可靠的新变量，即压力-校准心率（pressuze-adjustedheartrate,PAR）。它与PO2/FiO2比率颇为相似，以反映治疗后生理学变化，即以心率与中心静脉压的乘积，除以平均动脉压：

PAR值的动态变化足以反映心血管功能的改善或恶化，其值的增高则表明恶化趋势。

六、血液系统功能障碍

最常见的血液系统功能障碍，是血小板耗损增加或血管内“拘留”引起的血小板减少症；以及骨髓抑制所致的红细胞生成障碍。血小板减少也可因对抗肝素和血小板复合物的抗体所诱导。最严重的血液功能障碍是消耗性凝血病即弥散性血管内凝血（DIC），其特点是广泛血管内凝血，随之因凝血因子耗损和继发性纤溶而导致出血，即DIC综合征。MODS病人也多存在有贫血，主要是因红细胞产生、功能及消除异常所引起的。