肾综合征出血热诊疗陕西省专家共识一

肾综合征出血热（hemorrhagicfeverwithrenalsyndrome，HFRS）也称流行性出血热（epidemichemorrhagicfever，EHF），是由汉坦病毒科正汉坦病毒属病毒引起的，以啮齿类动物为主要传染源的自然疫源性疾病。本病的主要临床特征为发热、渗出、出血、低血压休克及肾脏损害。

一、病原学

正汉坦病毒属于布尼亚病毒目汉坦病毒科，为单股负链RNA病毒，形态呈圆形或卵圆形，有脂质外膜，膜上有纤维突起。病毒平均直径80～nm。基因组RNA分为大、中、小三个片段，即L、M和S。L基因编码聚合酶；M基因编码膜蛋白，分为GN和GC糖蛋白，GN和GC镶嵌于病毒的包膜；S基因编码核衣壳蛋白，核衣壳蛋白与病毒基因组成病毒核心。

正汉坦病毒的核衣壳蛋白有较强的免疫原性和稳定的抗原决定簇，宿主感染后核衣壳蛋白抗体出现最早，在病程第2～3天即能检出，有助于早期诊断。一般认为核衣壳蛋白中含补体结合抗原，而不含中和抗原；糖蛋白含有中和抗原。现已发现正汉坦病毒有约24个血清型。正汉坦病毒是古老病毒，几乎与自然宿主鼠类共进化，不同鼠类携带不同血清型病毒，所致疾病临床表现和轻重程度也不相同。汉滩型病毒（Hantaanvirus,HTNV）也称为I型或野鼠型，主要为野外黑线姬鼠携带，引起的HFRS病情较重；汉城型病毒（Seoulvirus,SEOV）也称为II型或家鼠型，主要为褐家鼠携带，引起的HFRS病情相对较轻。近年来，我国也发现了III型正汉坦病毒，即普马拉病毒，但临床意义小，至今未确认临床病例。我国主要存在I型、II型和混合型三种疫区，陕西省属于I型病毒感染为绝对优势的HFRS混合型疫区。

二、流行病学和预防

根据国家卫生计生委统计数据，自年以来中国已报告超过,例患者，其中死亡病例超过47,人，总病死率约2.89%。除青海和新疆外，全国大部分省市自治区都有HFRS流行，其中以东北、华北地区和陕西省流行最为严重，黑龙江、山东、辽宁、陕西、河北、吉林、湖南、江西、广东、福建等省发病人数占全国发病人数的80%以上。～年，陕西省和东北三省是全国HFRS的重灾区。根据陕西省疾病预防控制中心统计数据，年、年和年，陕西省分别报告出血热病例例、例和例，分别占当年全国总病例数的13%、10%和17%。HFRS在陕西省各市均有发病，高发县区主要集中在关中地区。HFRS全年各月均有发病，呈春季和秋冬季两个发病高峰。患者男女比例约为3:1，以青壮年男性为主，职业以农民为主。近年来，HFRS人群有向15岁和60岁人群转移的趋势。

有大约多种脊椎动物能自然感染汉坦病毒，我国发现50余种动物携带本病毒，主要宿主动物是啮齿类动物，其他动物包括猫、猪、犬、兔和蝙蝠。我国以黑线姬鼠、褐家鼠为主要宿主动物和传染源，林区以大林姬鼠为主。鼠类携带病毒的排泄物，如尿、粪、唾液等污染环境后形成尘埃或气溶胶，主要通过呼吸道感染人体。此外，也可通过消化道、接触、虫媒传播。孕妇感染后，病毒可经胎盘感染胎儿。人群普遍易感，在流行区隐性感染率可达3.5%～33%。近年来，我国HFRS的总体发病率略有下降趋势，但全国监测点鼠密度/带毒率一直维持在较高水平，HFRS暴发可能性依然存在，部分地区疫情呈上升态势。HFRS的预防主要以开展预防接种为主，提高HFRS疫苗接种率，可有效控制发病，是预防HFRS的一项重要措施，同时需动员社会力量科学防鼠灭鼠。

一般认为，HFRS显性感染后能形成HFRS-IgG抗体，血清抗体滴度保持较高水平，可获得持久免疫。尽管HFRS-IgG水平每10年衰降25%左右，但仍处于接种人群2倍以上的高位水平，衰降幅度不足以影响人体对汉坦病毒的免疫力。20世纪90年代起，一种包含2个血清型汉坦病毒的灭活疫苗在我国临床试用，包括汉滩型和汉城型毒株，是目前使用的主要疫苗。接种程序分为基础免疫和强化免疫，基础免疫2剂次（第0、14天），强化免疫在6个月后或1年后加强1剂。HFRS双价疫苗具有良好的免疫原性，基础免疫2剂后即可获得很高的中和抗体（姬鼠型%，家鼠型84.21%）和荧光抗体（94.74%）阳转率。完成基础免疫后可获得较高抗体水平，接种5年后抗体下降明显，末次接种5～10年下降40%，10～20年下降60%以上。有研究报道，接种HFRS疫苗7～8年后保护率下降到90%以下，在末次接种后7～8年有必要再加强1剂次[。

推荐意见1：加强HFRS疫区、新开发区的灭鼠与防鼠。田间劳作、清整杂草秸秆和野外活动时加强个人防护。预防吸入鼠类排泄污染物和鼠体寄生虫叮咬。

推荐意见2：建议HFRS疫区居民和外来人口的适龄人群接种出血热疫苗。

三、发病机制与病理生理

HFRS是一种严重的全身炎症反应性疾病，血管内皮受损导致的血管通透性增加和出血是该病最基本的病理生理变化，是该病发生发展过程与临床表现的基础。汉坦病毒进入人体随血液到达全身，在血管内皮细胞、骨髓、肝、脾、肺和淋巴结等组织中增殖后再次释放入血引起病毒血症。HFRS早期患者血中可检出汉坦病毒RNA，且汉坦病毒RNA载量与病情严重程度相关。HFRS患者几乎所有脏器组织中均能检出汉坦病毒抗原。

汉坦病毒可直接破坏受感染细胞的功能和结构。汉坦病毒诱发固有免疫反应和适应性免疫反应，B细胞和T细胞反应以及多种细胞因子、炎症因子都参与了病理生理过程。炎症因子风暴在重症患者的发病中发挥了重要作用。补体和NK细胞也参与了发病过程。小血管内皮损伤导致血管壁的通透性增加，从而引起血管渗漏、血浆外渗，产生组织水肿、疼痛、血液浓缩、低血压、休克等表现。肾小球和肾小管直接损伤以及低血压休克造成的继发性损害是该病肾脏损伤的主要原因。

四、临床表现

本病潜伏期4～46天，一般为7～14天。HFRS典型临床表现是发热、渗出水肿、充血出血和肾脏损害，多有发热期、低血压休克期、少尿期、多尿期和恢复期五期经过。轻型或早期及时治疗的患者可无低血压休克和明显出血或肾脏损害，甚至无少尿期，即所谓越期，五期经过不明显。少数患者可有发热、低血压休克和少尿三期重叠，此类患者往往病情危重，病死率高。

（一）发热期

急性起病，主要表现为感染中毒症状、毛细血管损伤及肾脏损伤相应的症状和体征。

1.感染中毒症状发热为本病早期常见症状，典型病例有畏寒、寒战、高热，体温多在38℃～40℃之间，热型多为弛张热、稽留热或不规则热，一般持续4～6天。大部分患者伴头痛、腰痛、眼眶痛（三痛）、全身肌肉关节酸痛，部分患者伴消化道症状，如食欲不振、恶心、呕吐、腹痛或稀水样便。少数患者腹痛剧烈，伴腹肌紧张、压痛及反跳痛等急腹症表现；重危患者可出现兴奋、谵妄、烦躁不安、嗜睡和昏迷等神经精神症状。上述伴随症状亦与组织渗出水肿和细胞损伤有关。

2.充血和出血于第2～3病日起，患者可出现眼球结膜及颜面部、颈部和上胸部皮肤充血潮红（三红），似酒醉貌。黏膜出血多见于软腭、悬雍垂及咽后壁，表现为网状、点状或斑片状出血。眼球结合膜也可见点状或斑片状出血。皮肤出血好发于双侧腋下、前胸和肩背部，多为出血点或搔抓样、条索样出血斑点，针刺部位也可见到瘀斑。患者早期毛细血管脆性试验（束臂试验）可呈阳性。重症患者有鼻衄、咯血、呕血、便血、血尿、脑出血等。

3.渗出与水肿渗出与水肿是全身性的，组织疏松部位表现更加突出，浅表组织和器官容易发现。眼球结合膜水肿为本病早期特征性表现，依据水肿程度分为3度。轻度水肿:检查者用拇、食指挤压上、下眼睑时，可在内眦或外眦见到涟漪状波纹或皱褶；中度水肿:睁眼时，外观可见明显水肿；高度水肿:隆起的球结合膜呈胶冻样或鲜荔枝肉样，突出于眼裂平面。球结合膜水肿是重要体征，有助于HFRS诊断，其严重程度直接反映了血管损害和血浆外渗的程度。此期患者常伴有眼睑和颜面部水肿，甚至出现渗出性腹水、胸水和心包积液。

4.肾脏损伤表现为蛋白尿、血尿和尿量减少。早期尿蛋白为“+～++”，重症患者可达“+++～++++”，尿中可见膜状物，镜检可出现透明管型、颗粒管型或蜡样管型。大部分患者有肾区叩击痛。

部分患者可有黄疸、肝脾肿大和肝功能异常。

发热期一般持续4～6天，少数患者可超过10天，但是几乎无超过2周者，个别患者发热期可短于3天。发热4～6病日后，体温下降，但其他症状反而加重。通常临床病情轻重与此期的体温高低成正比，即体温越高，热程越长，病情越重。

（二）低血压休克期

发病第3～7病日(大多数在第4～6病日)，患者出现低血压或休克，持续时间数小时至数日不等。低血压休克主要表现为：①血压下降，心率、脉搏增快。成人收缩压较基础血压下降超过40mmHg或低于年龄段正常值的2个标准差。根据血压和脉压差水平分为低血压倾向、低血压和休克，其动脉收缩压分别≤mmHg（13.3kPa）、≤90mmHg（12.0kPa）和≤70mmHg（9.3kPa）；平均动脉压[MAP，MAP＝（收缩压+2×舒张压）/3或舒张压+1/3脉压差，正常值为70～mmHg]分别≤70mmHg、≤60mmHg和≤50mmHg。儿童休克参考标准：1～12月龄儿童收缩压＜70mmHg；1～10岁儿童收缩压＜70mmHg+（年龄×2）；＞10岁儿童收缩压＜90mmHg。心率增快，脉搏细速或扪不清，浅表静脉塌陷，伴呼吸浅快。②面色与口唇苍白或发绀，肢端发凉，皮肤发花。③烦躁不安，继之可出现谵妄、嗜睡、昏睡、昏迷。④少尿或无尿。⑤中心静脉压（CVP）降低[＜6mmHg（0.8kPa）]。此期患者的渗出体征特别突出，出血倾向明显，可合并DIC。多数患者低血压休克期不超过24小时，少数患者血压降低或不稳定可长达72小时以上。休克出现越早，持续时间越长，病情越重。

部分患者经充分扩容及其他方法抗休克治疗，休克不能逆转，成为难治性休克，表现为：①血压测不出或休克持续2h以上；②伴有至少一个重要脏器/系统功能衰竭，如心脏、呼吸、脑、肾、肝衰竭或凝血系统功能障碍；③休克重复发生。难治性休克预后极差，是HFRS死亡的主要原因之一。

（三）少尿期

少尿期与低血压休克期常无明显界限，两期也可重叠发生或完全缺失。轻型患者常无休克和少尿期。本期一般出现于第5～8病日，持续时间约2～5天，长者可达2周以上。本病少尿期的主要表现类似于其他病因所致的急性肾衰竭，但高血容量综合征和出血更为突出，而代谢性酸中毒及低钾多不严重。

1.少尿或无尿和氮质血症少尿或无尿为本病急性肾衰竭最突出的表现。24小时尿量少于ml为少尿（儿童少尿标准：婴幼儿＜ml/d；学龄前＜ml/d；学龄期＜ml/d），少于ml为无尿（儿童＜30～50ml/d）。少数患者有明显的氮质血症，但尿量无明显减少，可称为“非少尿型肾衰”。

急性肾衰竭主要表现为不同程度的尿毒症、酸中毒、水中毒和电解质平衡失调。临床可见厌食、恶心、呕吐、腹胀、口干舌燥、舌苔厚等，可出现顽固性呃逆，查体可见面部和下肢水肿，部分患者可伴肺水肿、胸水和腹水。此外检测血尿素氮和肌酐多明显升高。

2.肾性脑病严重氮质血症可出现头昏、头痛、嗜睡、烦躁、谵妄、甚至抽搐、昏迷。可出现锥体束征、踝阵挛和扑翼样震颤等体征。

3.出血和贫血本期皮肤、黏膜出血常常加重，重者可伴有呕血、咯血、便血和血尿。少尿期持续超过1周的患者多有轻重不等的贫血。

4.高血容量综合征高血容量综合征在本病患者出现率较高，休克期输入液体过多的患者更易出现。临床表现为颜面部肿胀、体表静脉充盈怒张、脉搏洪大、血压增高、脉压差增大、心音亢进及血液稀释，严重者易合并心力衰竭、肺水肿及脑水肿。

5.电解质和酸碱平衡失衡本病少尿期可合并代谢性酸中毒和高血钾，但程度多较轻，低血钠较多见。严重酸中毒患者可出现嗜睡、昏迷及Kussmul氏呼吸或潮式呼吸，引起心缩无力和血压下降，检测血气可见碱剩余＜-3mmol/L，甚至低于-15mmol/L，血pH低于7.35。

6．高血压少尿期超过1周者易合并不同程度的高血压。

7．急进型肾衰或重症尿毒症患者极易出现多种并发症，如大出血（包括肾破裂出血、脑出血、肺出血、消化道出血、穿刺部位大出血等），肺水肿和急性呼吸窘迫综合征（acuterespiratorydistresssyndrome,ARDS）意识障碍等严重中枢神经系统损害，血糖等内环境严重失调，严重感染和心力衰竭等。

（四）多尿期

少尿后期尿量逐渐增多，进入多尿期。未使用利尿剂的情况下，24小时尿量ml～2ml，称为移行阶段。24小时尿量2ml，称为多尿早期。每日尿量超过3ml，称为多尿后期，此期患者24小时尿量可达5～10ml，少数可达15ml（儿童24小时尿量超过ml/m2以上即进入多尿期）。本期多出现于第9～14病日，大多持续1～2周，少数可长达数月之久。轻症患者可无低血压休克和少尿期而直接进入多尿期，称之为越期。

移行阶段和多尿早期的临床表现同少尿期，易出现并发症，随尿量增多，肾功能恢复，尿毒症及其相关并发症逐渐减轻。大量排尿如不及时补充水和电解质易发生脱水、低血钾和低血钠，甚至发生二次休克（失水性休克）而引起继发性肾衰竭，重者可危及生命；极少数患者可发生高钠，甚至高渗性意识障碍。

（五）恢复期

多数患者病后第3～4周开始恢复。24小时尿量2ml（儿童24小时尿量恢复到ml/m2以下）且BUN和Cr接近正常为进入恢复期的标志。此期肾脏功能渐好转，精神、食欲和体力亦逐渐恢复。恢复期通常1～3月，少数重症患者恢复时间较长，但是很少超过6个月。恢复期患者仍感全身不适、无力、头晕、头痛、食欲不振、腰痛、持续多尿及夜尿增多等，检查可见轻、中度蛋白尿，低比重尿，可有高血压及轻、中度贫血。个别患者可演化为慢性肾衰竭。

（六）特殊类型出血热

1.小儿HFRS发病率低，约占成人发病总人数3.17～7.62%，个别地区可达10%，近年来有逐渐增加的趋势。小儿HFRS临床表现不典型，全身中毒症状轻，缺乏典型的“三红”表现，头痛、腹痛较多，出血倾向和低血压休克较少。易出现多脏器受累，以呼吸、消化系统受累为主，程度较轻。心脏、肝脏损害常见，可出现脑膜刺激征。肾脏损害较轻。小儿HFRS分期多不明显，越期现象多，恢复快，病死率较成人低]。因小儿HFRS临床表现不典型，应对疫区发热患儿常规进行HFRS抗体IgM检查，以免漏诊并实现早期诊断，从而提高治疗和抢救成功率。肾脏B超检查发现有明显肾脏肿大，包膜水肿，有助于小儿HFRS的临床诊断。

2.老年HFRS患者早期临床表现不典型。中、低热多，少数患者无明显发热；低血压休克出现早，发生率高。肾脏损伤多严重，少尿及无尿发生率高。消化道大出血、脑出血、肺水肿、肺部感染和中枢神经系统损害等并发症发生率高。恢复相对较慢，重型及危重型病例多，病死率高。

3.妊娠合并HFRS患者病情较重，容易发生低血压休克（58.3%），心电图异常%。妊娠晚期发生HFRS时对母子影响较大，可因流产、死胎、DIC、阴道大出血而死亡。妊娠期妇女患HFRS，可通过胎盘垂直传播，使胎儿宫内感染，从而对胎儿造成严重伤害。因此，妊娠合并HFRS患者容易发生流产、死胎。目前观察资料未发现汉坦病毒对胎儿有致畸作用。妊娠期妇女患HFRS，胎儿可从母体获得特异性IgG抗体，6月龄内大多数转阴。对妊娠HFRS患者的治疗应更加重视，入院后应密切观察胎儿情况，如为死胎应立即人工引产，并注意清宫以防胎盘残留，引起持续性出血或诱发DIC。对产后患者，应预防休克和肾衰竭发生。

五、并发症

并发症主要见于低血压休克期、少尿期和多尿早期。常见的并发症有：各种大出血（包括消化道大出血、肾破裂出血、颅内出血、肺出血和穿刺部位大出血等）、DIC、肺水肿、ARDS、严重中枢神经系统损害、高血容量综合征、严重内环境紊乱、心衰和继发感染等。胃肠道大出血可导致休克危及生命；肺大出血可导致循环呼吸骤停；颅内出血可引起抽搐、昏迷和呼吸心跳骤停。少尿期和多尿早期易并发肺炎、尿路感染、败血症、DIC、电解质紊乱等，常加重病情，造成死亡。